摘要：成年中重度创伤性脑损伤（TBI，traumaticbraininjury）患者的脑血管反应性损伤与其受伤后6个月及12个月时的整体预后较差相关。随着过去几十年的技术进步，脑血管反应性监测已通过实验验证从间歇性监测转变为不断更新的床旁监测指标。这些进展促进了对成年TBI患者管理中生理指标个体化目标值的探索，如最佳脑灌注压（CPP，cerebralperfusionpressure），或血管反应性相对完整患者的CPP极限值。与现有的基于共识的指南阈值相比，这些目标值与重度创伤性脑损伤监护预后的相关性更强。这引发了正在进行的成年TBI患者个性化药物治疗的前瞻性试验。在这篇叙述性综述文章中，我们重点介绍了脑（血流）自主调节功能的概念、提出的控制机制以及应用于TBI的持续监测方法。我们重点介绍了用于脑血管反应性持续评估的多模式颅脑监测方法、生理学指标和神经影像学相关性以及其与预后的关联。最后，我们探讨了基于脑血管反应性持续监测的个性化生理指标的最新进展、其相关收益以及对未来TBI研究途径的影响。
关键词：脑自主调节功能；脑血管反应性；重症神经监护；创伤性脑损伤
脑血管反应性已成为成年重症创伤性脑损伤（TBI）患者生理监测的重要指标，最近的多模态监测（MMM，multimodalmonitoring）共识声明支持这一观点。考虑到TBI后脑血管反应性的患者间异质性，其与临床结果的关联异质性，以及针对（脑血管自主调节）功能障碍的良好治疗方式的相对缺乏，个体化治疗的愿望和需求已经出现。这种个性化治疗需要持续进行床旁的脑血管反应性监测，由此来实时计算和显示患者特定生理指标，以及评估自主调节疗法的可用性。在TBI患者中持续进行脑血管反应性监测的最新进展有助于个体化确定脑灌注压（CPP,CerebralPerfusionPressure）和颅内压（ICP,intracranialpressure）的自动调节目标值及其持续监测。尽管这些个体化目标值已被证明与患者预后改善相关，但使用这些目标值的收益需要在前瞻性干预随机对照试验中得到证实。尽管此类试验目前将重点放在内科治疗和预后改善上，但对脑血流自主调节功能失调的生物学基础的理解可能会推动恢复正常自主调节效率的疗法的进步。这种理解可能来自对TBI中涉及脑自主调节功能的分子和遗传机制的研究。这可能代表着在中重度TBI监护中向个性化和精准医学迈出的重要一步。本综述探讨了成年TBI患者的脑血管反应性持续监测，重点介绍了其背景、控制理论、监测方法、临床文献、当前重症神经监护管理中个性化生理指标的进展以及未来的研究方向。
大脑自主调节功能定义
定义
脑自主调节功能指的是脑血管系统在全身MAP或CPP发生变化时保持相对恒定的脑血流量（CBF，cerebralbloodflow）水平的能力。脑自主调节功能的概念首先由Fog（在猫的可控CBF评估实验中）和Lassen（在不同CO2和MAP水平对人体CBF影响的观察性研究中）描述。两者都描述了脑血管固有能力的静态现象，即在MAP的不同水平上将CBF调节到恒定水平。值得注意的是，鉴于当时的技术限制，这种描述尚未使用基于慢波血管源性波动的持续更新评估，而慢波血管源性波动现在正成为持续性评估的主要方法。自Fog和Lassen以来，临床前实验模型和人类的各种研究描述了脑自主调节功能功能的概念，并概述了不同的评估方法。图1显示了我们对脑自主调节功能的概念性理解，以及在与TBI相关的健康和各种疾病状态下CBF和MAP之间的关系。脑血流控制的经典理论一般来说，脑动脉床可分为传导动脉和调节动脉/小动脉。毛细血管前小动脉目前被认为是参与脑自主调节功能的关键血管，其直径可达几百微米，是血管主动收缩和扩张发生的主要部位，其慢波血管生成频率范围通常为0.05-0.Hz。参与脑血管张力控制以及由此产生的血管调节能力的机制，已在其他各种出版物中详细阐述。表1说明了人体CBF控制中涉及的各种理论机制。总的来说，已得到四个CBF控制的主要经典机制：肌源性、内皮性、神经源性和代谢性机制。肌源性机制是基于以下概念推论得出：血流的缓慢变化引起剪切应力改变及血管平滑肌拉伸，进而导致平滑肌张力的反射性改变，从而控制CBF的血管直径。这一理论依赖于平滑肌拉伸受体和以钙活动为基础的平滑肌细胞膜变化，进而导致平滑肌功能改变。内皮性机制始动因素为作用在脑血管内皮细胞膜血管内面上的剪切应力，继而导致血管介质表达的变化，包括但不限于一氧化氮合酶（NOS，nitricoxidesynthase）和内皮素（ET，endothelin）等因素。这些介质导致脑血管张力的改变，从而导致CBF变化。神经源性机制涉及血管舒缩运动控制的直接神经输入，由各种神经递质介导，如肾上腺素能/去甲肾上腺素能、多巴胺能、5-羟色胺能和胆碱能递质。据推测，通过血管神经的各种突触，如交感和副交感神经直接传入，血管张力可快速调节，以响应驱动压力的缓慢变化，从而实现CBF的控制。最后，代谢性机制表明，与CBF相匹配的局部代谢物浓度的变化会导致成比例的平滑肌反应。然而，作为脑血管张力唯一调节器的代谢变化的时间框架与血管对驱动压变化的快速反应不一致。图2提供了经典和新发现的主要CBF控制机制示意图。除了CBF控制的经典“机械”理论外，新发表的文献表明，其他机制在血管反应性受损的发展中起着重要作用。最近，炎症细胞因子、血脑屏障（BBB，blood-brainbarrier）功能障碍相关介质、自主神经系统、和皮质扩散抑制（CSD，corticalspreadingdepression）的作用都被认为是TBI后血管反应性受损的潜在参与因素。TBI（患者）中脑血管自主调节功能的监测方法已有几种方法被用于定量评估TBI患者的脑自主调节功能。根据用于推导自动调节指标的生理信号、用于检测这些信号的监测技术，以及所推导指标的时间和空间分辨率，可将这些方法以各种方式进行分类。文献中的命名系统将自主调节功能测量指标分为（1）间歇性测量指标（基于成像的指标）和（2）足够稳健以持续应用的测量指标（ICP或近红外光谱[NIRS，near-infraredspectroscopy]）。由于间歇性指标目前在自主调节功能引导治疗中的应用有限，本综述将不涉及这些问题。为了概述不同的技术，我们将重点介绍目前在成年TBI患者中用于持续评估基于压力的自主调节功能的技术。持续监测（脑血流）自主调节功能脑自主调节/脑血管反应性的连续监测被认为是重症TBI患者进行脑电监测的理想方法。存在各种简单的输入输出方法，包括基于频域和时域的连续监测。然而，成年TBI患者中最常用的方法涉及基于时域的评估，即以连续监测的脑血容量（CBV，cerebralbloodvolume）或CBF作为输出变量的替代指标中的自发慢波波动与作为输入变量（MAP或CPP）的血流驱动压之间的关系。0.05-0.Hz的慢波血管生成频率范围已被确定为与MAP变化相关的脑血管反应频率范围。为了从原始信号中评估脑血管反应性，遵循以下一般时域进程。首先，CBV/CBF和MAP/CPP的连续替代监测值都是在通常为50Hz或更高频率的床旁监护仪上采集得到。接下来，对两个信号应用10秒的平均滤波器，将其频率降低到0.1赫兹，从而限制与呼吸相关的更快、更慢频率的影响。接下来，使用通常基于每分钟更新的30个连续（平均10秒）值（即每分钟更新5分钟的数据）的移动Pearson线性相关系数，导出脑血管反应性指数。成年TBI患者的中最经典、也是最常用的例子是压力反应性指数（PRx，pressurereactivityindex），该指数源自ICP慢性波动值（CBV变化的替代指标）和MAP（驱动压变化的替代指标）之间的动态相关性。一般来说，脑血管反应性指数值为正值表示脑自主调节功能“受损”，并反映驱动压对CBV影响的被动转换。负值或接近零的值被认为是通过主动过滤慢波的传输来反映“完整”的脑自主调节功能。图3提供了根据原始高频生理数据计算PRx方法的图解说明。此外，这些不断更新的方法已经能够在成年TBI患者中得出个体化生理指标值。下一节将更详细地讨论目前在成年TBI患者相关文献中描述的各种持续性脑血管反应性监测指标。目前应用于成年脑外伤患者脑血管反应性的持续监测指标
持续多模态监测指标
如上所述，基于评估信号中自发慢波血管源性波动之间关系的概念，可使用一系列用于评估重症TBI患者的有创和无创连续MMM，以得出脑血管反应性的各种测量指标值。目前相关技术包括以下各项脑血管反应性指数：来自ICP、经颅多普勒（TCD，transcranialDoppler）、NIRS、脑组织氧（PbtO2，braintissueoxygen）和热扩散CBF（TD-CBF，thermaldiffusionCBF）。基于信号的指标可分为三大类：（1）基于CBV变化的替代指标，（2）基于CBF变化的替代指标，（3）基于CBV或CBF以外大脑生理指标的替代指标。正如最近三项成年TBI患者回顾性队列研究所强调的那样，这些持续性指标并不都是等效的，也不都衡量脑血管反应过程的相同方面。到目前为止，只有少数指标被实验验证为脑自主调节功能的有效衡量指标。颅内压（ICP）和近红外光谱（NIRS）监测ICP和NIRS监测提供了最常用的基于CBV的持续性脑血管反应性指标。基于ICP的指数被该领域的许多专家视为“标准”，因为其信号稳定且支持其的实验文献较多（见下一节）。目前使用ICP或ICP（AMP）的脉冲幅度作为CBV缓慢变化的替代指标，提供有关脑血管反应性的全脑信息。ICP衍生的脑血管反应性指数的分辨率指标较低，但在临床上并不常用，并且超出了本综述的范围。双侧额叶NIRS监测由CBV变化引起的氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白变化的信息以计算脑血管反应性。这背后的理论是颅内容积的增加由动脉或静脉成分补偿。因此，对于代谢活性较低的昏迷患者，我们预计总血红蛋白（含氧血红蛋白和脱氧血红蛋白之和）将保持不变。在多通道NIRS应用的情况下，可获得局部血管调节或稳态信息。NIRS也可以提供一些有关CBF变化的信息，但很难同时与相伴随的CBV变化进行区分。ICP和NIRS指数在一定程度上已在实验动物模型中得到验证（见下一节）。实验验证研究在所有叙述的成年TBI患者的脑血管反应性持续性监测中，很少有人在动物模型中应用临床前实验验证作为脑自主调节的真实测量指标以验证其有效性。迄今为止，只有基于ICP的PRx、PAx（AMP和MAP之间的相关性）、和RAC（AMP[A]和CPP[C]之间的相关性[R]）有数据支持其可以检测动脉低血压和颅内高压期间的自主调节下限（LLA，lowerlimitofautoregulation）。基于NIRS的THx（或HVx；总血红蛋白指数[THI，totalhaemoglobinindex]和CPP之间的相关性）和总氧合指数（TOx或COx；总氧指数[TOI，totalhaemoglobinindex]或区域氧饱和度[rSO2，regionaloxygensaturation]和CPP之间的相关性）仅在实验性动脉低血压中进行了评估，证实了这些检测指标提供了有关LLA的信息。所有其他基于颅内的指标要么从未根据LLA或自主调节上限（ULA，upperlimitofautoregulation）进行过实验评估，要么得出的是不确定的结果。值得注意的是，目前没有数据证明这些连续的脑血管反应性指标能够可靠地监测ULA，因为此类指标验证受到模型限制（即动物常在MAP到达并超过ULA之前死于心力衰竭）。这方面需要进一步探索。TBI中持续监测的脑血管反应性与生理和预后的相关性考虑到可用的脑血管反应性指标数目较多，关于成年TBI患者这一主题的文献数量可能令人望而生畏。在下一节中，我们总结了有关持续监测的脑血管反应性与大脑生理学指标测量和患者预后之间关系的重要文献。为了简化起见，考虑到这些检测指标相关的大量文献，其在国际社会的接受度以及是否存在支持其作为LLA测量的实验数据指标的观点，我们将重点