细胞焦亡又称炎症性细胞死亡，是一种依赖焦孔素家族蛋白形成质膜膜孔的可调控且伴有炎性反应的程序性细胞死亡方式，主要特点为细胞质膜快速形成直径为10~15nm的膜孔可致使细胞离子梯度破坏，进而导致细胞水肿、破裂，促进细胞内容物及促炎因子释放，形态上表现为细胞坏死、凋亡，主要表现于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、平滑肌细胞（SMC）、血管内皮细胞（VEC）、心肌细胞及其他细胞类型，与动脉粥样硬化（AS）的发生发展密切相关。非编码RNA（ncRNAs）主要包括微小RNA、长链非编码RNA和环状RNA，可通过多种方式调控细胞焦亡相关分子。虽然近年关于细胞焦亡的相关研究较多，但其炎性小体的激活机制、相关信号通路、主要效应因子等仍需进一步明确。笔者就ncRNAs调控的VEC、巨噬细胞、SMC焦亡在AS中的潜在机制进行探讨，以期为AS提供新的治疗靶点。
1、
ncRNAs调控的VEC焦亡在AS中的潜在机制
VEC具有影响血液流动性、抗血栓形成、维持血管通透性、调控单核淋巴细胞等功能，其损伤和死亡可破坏血管内皮的完整性，被认为是AS的始动环节。在AS病理条件下，VEC中的PRRs感知到危险因素而形成炎性小体，释放炎性因子，进而破坏血管内皮的完整性，加快脂质沉积、单核细胞聚集、SMC迁移等一系列病理过程，进而引发细胞焦亡。氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）是AS的危险因素之一，可通过损伤VEC而参与AS的进展。而在高糖诱导VEC焦亡中，LncRNAMALAT1作为枢纽基因可调控多种miRNA，这可能是AS的关键治疗靶点。ncRNA可通过响应多种病原体相关分子模式（PAMPs）、危险相关分子模式（DAMPs）而参与VEC焦亡调控，而细胞焦亡所致血管内皮受损可进一步加快脂质、单核细胞沉积，促进AS发生发展，故明确细胞焦亡的信号通路与调控因素有助于AS的早期预防与治疗。
2、
ncRNAs调控的巨噬细胞焦亡在AS中的潜在机制
巨噬细胞作为体内数量最多、种类最多的白细胞之一，既可作为抗炎递质修复受损组织，又可作为促炎细胞加重炎性反应。根据功能和表型，可将巨噬细胞分为促炎的M1型和抗炎的M2型，可通过表达清道夫受体、吞噬脂质、形成泡沫细胞、分泌炎性因子、放大炎症级联反应等参与AS的发生发展及转归。AS早期，巨噬细胞凋亡和自噬通常被认为可减缓疾病进展，但中、晚期巨噬细胞焦亡则与细胞坏死、易损斑块形成密切相关，因此对于巨噬细胞焦亡的机制研究尤为重要。笔者通过starBase数据库预测经ox-LDL处理的LncRNAXIST基因可能通过miRNA-9/JAK1/STAT1信号通路促进细胞焦亡。巨噬细胞焦亡在AS的发生发展中可能发挥了重要作用，而ncRNA主要通过调节脂质代谢而参与巨噬细胞焦亡。但目前对于巨噬细胞焦亡的研究多集中于细胞实验，其对AS影响的研究仍处于初步阶段，其分子作用机制仍需进一步明确。本课题组拟结合细胞、动物实验深入探讨脂肪组织来源外泌体内miRNA-33调控巨噬细胞内NLRP3炎性小体的机制，以期为临床治疗AS提供新思路。
3、
ncRNAs调控的SMC焦亡在AS中的潜在机制
在AS患者中，SMC从动脉壁中间层向内膜迁移，其产生的胶原蛋白和弹性蛋白覆盖斑块并形成纤维帽。研究表明，ncRNAs可调控SMC的增殖、迁移、表型转化和细胞外基质、细胞因子的分泌。目前临床对SMC焦亡的研究较少，其与AS的具体机制仍需进一步明确。
综上，ncRNA作为潜在的生物学标志物和治疗靶点参与多种细胞死亡调控，其可能作为不同细胞死亡间的“桥梁”而在AS中发挥重要作用，但ncRNAs调控细胞焦亡的具体机制仍需进一步探究。
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编辑丨李越娜
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