刘志恒责编
周星全慢性肾病（chronickidneydisease，CKD）影响着全球范围内约10%的人口，且大多数CKD患者都面临终末期肾病乃至危及生命的风险。血管内皮细胞作为分布在血液和血管壁中间的扁平细胞，负责感知包括炎症因子、激素、流体剪切力、血压在内的多种胞外信号，维持正常的血管结构、血流，以及调节炎症反应和血管新生。内皮细胞受损造成的微血管稀疏（microvascularrarefaction）是CKD的主要特征之一，与CKD的疾病进展密切相关，但长期以来，内皮细胞损伤的具体分子机制并不清楚。年1月27日，来自医院的刘友华和傅海燕团队合作在ScienceAdvances发表题为“Fibrillin-1–enrichedmicroenvironmentdrivesendothelialinjuryandvascularrarefactioninchronickidneydisease”的研究，揭示了FBN1（Fibrillin-1）蛋白造成内皮细胞凋亡增加的具体机制，提出了可以通过靶向FBN1进行CKD治疗的策略，并提示血液中FBN1的表达量可能作为用于监测CKD疾病进程新的病理检测指标。研究人员首先对猪的肾脏进行灌流和脱细胞处理，获得无细胞的肾组织支架（kidneytissuescaffold，KTS），并通过蛋白组学明确了KTS中的蛋白组成，结果表明来自CKD肾脏的KTS中FBN1蛋白的表达量较假手术组而言显著上调。并且在单侧缺血再灌注（unilateralischemic-reperfusioninjury，UIRI）、单侧输尿管结扎（unilateralureteralobstruction，UUO）以及5/6肾切除（5/6nephrectomy，5/6NX）等多种慢性肾病模型中均可检测到FBN1蛋白表达上调。图1.CKD肾脏基质蛋白中FBN1的表达水平上调随后，通过对体外培养的内皮细胞HUVEC进行FBN1处理，发现FBN1会促使内皮细胞凋亡增加，同时会抑制内皮细胞的增殖。图2.FBN1促进内皮细胞凋亡和抑制增殖研究人员通过将HUVEC细胞与对照组或UUO组的KTS进行共培养，并利用RNA-seq检测UUO-KTS对HUVEC细胞基因表达的影响，发现TGF-β信号通路在这一过程中被激活，并且通过FBN1单独处理HUVEC细胞也可以检测到活化的TGF-β1表达水平升高，结果表明CKD肾脏基质蛋白中的FBN1激活了内皮细胞中的TGF-β信号通路。随后，研究人员通过利用shRNA靶向敲低FBN1的表达水平，发现抑制FBN1表达可以显著缓解CKD的疾病进程。图3.FBN1激活TGF-β信号通路图4.靶向FBN1缓解CKD疾病进程最后，研究人员在IgA肾病和膜性肾炎患者中做了FBN1与CKD疾病进程的相关性分析，结果表明FBN1的表达量与CKD的疾病进程呈显著正相关，提示FBN1可能作为监测CKD疾病程度的病理指标。图5.FBN1表达水平与CKD疾病进程正相关综上所述，研究人员通过蛋白质组学明确了CKD肾脏基质蛋白中FBN1的表达水平显著增加，通过结合内皮细胞和KTS共培养与RNA-seq揭示了FBN1激活了内皮细胞中的TGF-β信号通路，并且在多种慢性肾病动物模型中证实了FBN1对CKD的作用，以及揭示了FBN1表达水平与CKD疾病进程正相关。该工作解析了CKD中内皮细胞损伤的分子机制，为CKD的诊疗提供了新的靶点和检测指标，同时，该工作还对细胞外基质如何介导疾病的发生提供了研究范例。医院的李莉、廖巾琳、袁倩为本文共同第一作者。原文链接：