Metastasesarriveatotherorgansviabone（通过骨转移到其他器官）
尽管转移是许多癌症死亡的原因，但我们对肿瘤扩散的生物学过程的理解仍然有限。一个基本的问题是，一个器官的转移性病变是否会导致其他器官的进一步转移。转移可能发生的临床数据支持，不同器官的转移通常不同步发生，病变往往首先出现在骨。
为了研究骨转移是否会导致其他器官的转移，Zhang等人开发了一种小鼠模型，在该模型中，癌细胞通过髂内动脉（IIA）注射进入后肢骨骼。癌细胞从骨骼向其他器官的进一步扩散可以被监测到。IIA注射MDA-MB-或MCF7人乳腺癌细胞，或PC3人前列腺癌细胞到免疫功能低下的小鼠，或AT-3小鼠乳腺癌细胞到免疫功能正常的小鼠都导致了最初的骨损伤。随着骨病变的进展，病变开始出现在其他器官。如果将MDA-MB-或AT-3细胞经股动脉注射到骨髓中，其他器官也会出现类似的继发性损伤。
作者使用了一个先前描述的基于CRISPRCas9编辑的进化条形码系统，该系统允许并行谱系追踪进一步检查转移时间和转移起源。乳腺脂肪垫注射MDA-MB-或AT-3细胞可导致原位肿瘤的发生；这些原发肿瘤在达到一定大小时被切除，并允许自发转移。条形码系统使作者能够确定不同器官转移病灶的年龄。对2只携带MDA-MB-肿瘤的小鼠和2只携带AT-3肿瘤的小鼠的转移分析表明，其他器官的转移有相当一部分是由骨的初始转移引起的。
作者课题组最近表明，骨微环境通过组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶EZH2驱动的表观遗传重编程促进雌激素受体（ER）+MCF7乳腺癌细胞的干细胞样特征（Bado等人）。为了研究骨微环境对ERMDA-MB-细胞的影响，Zhang等人在体外分离了该细胞系的单个细胞群，并将其暴露于小鼠的骨、肺或乳腺脂肪垫微环境中，然后重新分离细胞。暴露于骨微环境的细胞更容易定植于其他器官，并在小鼠体内产生更高的肿瘤负担。
在早期的研究中，MDAMB-细胞被骨微环境夹带，增加了各种干细胞标志物的表达，以及一些参与上皮间质可塑性的蛋白质。此外，MDA-MB-衍生的骨损伤比乳腺脂肪垫损伤产生更多的循环肿瘤细胞（CTCs），这些CTCs表达更高水平的干细胞标志物CD44和ALDH1。与此相一致，乳腺癌骨转移患者的CTCs的CD44表达高于其他器官转移患者的CTCs，表明骨微环境诱导的干细胞的潜在临床相关性。
此外，与暴露于乳腺微环境的细胞相比，骨微环境携带的MDA-MB-细胞具有更高的EZH2靶基因信号的表达，并且体外用EZH2抑制剂处理降低了骨携带细胞中干细胞标记物的表达。此外，IIA注射MDA-MB-细胞1周后诱导的EZH2基因敲除并不影响原发性骨病变的发展，但可减少继发性骨转移。
这项研究支持骨转移可以导致其他器官转移的假设，但这一点在癌症患者中有待证实。二次播散的时机是未来研究的另一个途径，因为这种情况发生在骨病变出现症状之前还是之后，都会影响任何旨在预防二次转移的潜在治疗时机。
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