作者:张志辉(医院)
从年krum的文章发表揭开RDN的神秘面纱到全世界掀起RDN广泛研讨和追捧，再到年simplicity3的滑铁卢，短短5年RDN经历了似乎从生到死的过程，但是年先后又有波科公司开始新的研究和Medtronic公司宣布重启研究，似乎又看到了曙光。RDN该何去何从，是简单的摒弃，还是继续研究，仍然值得我们深思和探讨。
一、关于RDN的手术原理思考。
血压受多种神经内分泌因素调节，目前大量研究显示交感神经-肾上腺素能系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统系统活性增高是高血压发病、发展和靶器官损害的至关重要的两大机制。交感神经系统在循环和代谢调控中主要通过调节水钠潴留、增加肾素释放及改变肾血流等机制发挥作用，从而在高血压的发生和发展过程中起重要作用。例如上世纪50年代Smithwick发明的腹腔交感神经切除术，可以明显降低难治性高血压患者的血压，但却会导致各种严重不良反应，因而最终无法临床推广被停止使用。肾脏与交感神经系统密切联系，肾脏交感神经系统由沿肾动脉走行的肾传入神经及传出神经组成，二者均位于肾动脉血管壁外膜的脂肪层中，肾传入神经进入脊髓T6-L4水平的交感神经节（见图1），神经冲动上传至中枢交感神经系统；中枢交感神经系统包括大脑皮层、下丘脑、延髓及多个核团，包括延髓腹外侧核、室旁核、视上核等，其中延髓头端腹外侧核（rostralventrolateralmedulla，RVLM）在心血管尤其血压的调节中起到关键作用。中枢发出的传出神经分布在肾动脉外膜表层及肾小球及肾小管等肾脏组织中。丰富的交感神经也存在于肾脏的压力感受器及化学感受器中，其活动与调节血压的延髓头端腹外侧核等中枢神经系统有相关性。各种因素导致的肾传入交感神经活性的增加，既可以通过调整中枢交感神经系统下丘脑、延髓头端腹外侧核的活动调节心脏活动和增加外周血管张力，也可以直接增加肾脏的交感神经传出冲动而导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统系统活性增高，增加去甲肾上腺素分泌水平及肾小管对水钠的重吸收，从而影响血压。Schlaich等［9］研究发现原发性高血压患者来自肾的去甲肾上腺素溢出率明显高于正常对照组，提示高血压患者存在交感神经的激活及内分泌的紊乱。因此鉴于肾脏传入和传出交感神经在血压调控中的重要作用，经导管射频消融去肾交感神经术即是人们发明的选择性地去除肾交感神经支配的手术方法。经导管射频消融去肾交感神经消融术(renalsympatheticdenervation，ＲDN)是指通过介入微创技术经皮沿股动脉将射频消融导管送入肾动脉，在血管造影机的指导下释放射频能源，消融肾动脉外膜壁上的肾脏传入和传出交感神经，阻断肾交感神经激活的通路，减少去甲肾上腺素及血管紧张素的释放以达到降低交感神经活性从而降低血压的目的。
其中射频消融的作用已在心律失常的治疗中得到充分验证。因此我们认为RDN从手术原理或机制角度是充分可行的，关键点是能否对肾交感神经术充分有效损伤，对于包括冷冻、超声、激光等手术能源的进一步研究和肾脏交感神经损伤的定量和定性研究将可能使RDN机制更加明了。
图1肾脏交感传入和传出神经分布(Lüscher,PCR-EAPCITextbook：HR,heartrate;RBF,renalbloodflow;GFR,glomerlarfiltrationrate)
二、关于RDN的安全性思考。
目前公布的RDN手术无论是动物研究还是临床研究都显示了较好的安全性。在样本量最大的SymplicityHTN1～3系列临床研究均显示了ＲＤＮ手术良好的安全性，所有操作相关并发症不到3％，尤其最新的SymplicityHTN-3显示RDN组与假手术组在安全性上差异无统计学意义。RDN手术并发症包括：（1）股动脉血管穿刺并发症:包括股动脉血肿、假性动脉瘤、假性动脉瘤，该类并发症为心血管介入手术常见并发症，往往与术者操作经验有关，均可采用体外压迫等方法解决；（2）肾动脉损伤：研究中可见１例肾动脉夹层，患者植入支架后未形成后遗症，该类并发症为肾动脉介入手术所特有，但发生率极低且容易处理；（3）一过性心动过缓：13％的患者在术中会出现一过性心动过缓症状，给予阿托品治疗后缓解，考虑与消融疼痛反应或去交感神经有关，未留后遗症；（4）术中疼痛反应：部分患者在消融过程中出现明显腹痛，消融停止后疼痛消失，术中给予芬太尼可以镇痛；（5）其他罕见反应：有极少数患者术后出现双腰部或肾区周期性疼痛，无需治疗自行缓解；术后泌尿道感染等。RDN的潜在并发症主要为手术对肾脏功能和结构的影响及去交感神经后可能的不良反应。在SymplicityHTN1～3系列研究中，随访发现ＲＤＮ术后６个月后患者血清肌酐清除率、胱抑素Ｃ及肾小球滤过率等并无明显改变，提示RDN对肾功能无不良影响，并且复查肾动脉造影亦无肾动脉狭窄发生。Ukena等［23］研究发现RDN治疗３个月后患者进行运动负荷试验，患者未见无血压过低及不适当升高。而Kjeldsen等[24]研究发现运动做功时收缩压明显增高将明显增加心血管病的死亡风险，提示RDN降低交感神经活性，不但不影响患者的运动反应而且可能改善心血管疾病的死亡率。Steigerwald等在动物研究中，使用光学相干断层成像、病理组织切片及免疫组化方法观察RDN对猪肾动脉及肾交感神经的影响，发现术后肾交感神经纤维数量较对照组明显较少，光学相干断层成像显示术后10天消融靶点处的微血栓消失，肾动脉造影未见显示血栓的形成，可见RDN不但能有效损伤肾交感神经而且对肾血管无明显创伤，均提示了RDN的手术安全性。
对于一个介入手术技巧娴熟的医生是可以将手术并发症控制在极低范围内的，当然RDN的规范化培训将显得尤其重要。因此从RDN手术安全性角度是可以充分认为RDN是切实可行的。
三、最重要的是关于RDN的有效性思考。
由于年开始报道的Krum等采用经导管射频消融去肾交感神经技术治疗难治性高血压，观察到了较好的降压临床疗效及安全性。正是SymplicityHTN-1、SymplicityHTN-2以及其他研究在难治性高血压领域显示了良好的降压作用和安全性，随后多个国家或地区出台了RDN治疗难治性高血压的相关共识，并在欧洲开始广泛应用RDN治疗难治性高血压，全球目前应用ＲDN术已大约治疗了约例难治性高血压患者。但上述研究仍然存在样本量小、随访时间短、仅少数患者做了24h动态血压监测及缺乏假手术组对照研究等局限性。SymplicityHTN-3研究是一项于年在美国开展的前瞻性、单盲、假手术随机对照临床研究，研究主要终点为诊室血压水平6个月变化，次要终点6个月为24h动态血压变化，最终入选例患者进入研究，将患者随机分ＲDN组和假手术组，病例数比例ＲDN组：假手术组为2:1；年3月新英格兰杂志发表了该研究的初步结果，ＲDN组和假手术组在随访6个月时诊室收缩压分别下降(14.13±23.93)mmHg和(11.74±25.94)mmHg，24h动态收缩压分别下降(6.75±15.11)mmHg和(4.79±17.25)mmHg，二者与基线比较差异均有统计学意义，但两组间差异无统计学意义。虽然SymplicityHTN-3显示RDN组与假手术组在安全性上差异无统计学意义，但6个月短期随访结果并没有显示出ＲDN难治性高血压的有效性，该研究与以往的研究结果不相符合，因此对于RDN的作用产生巨大的争议，有专家认为RDN仅能产生“霍桑效应”，一时间被称为“RDN滑铁卢”事件。但随即相关领域众多专家仔细分析其原因，认为可能可能与下列因素有关:(1)手术器械因素：RDN手术的核心是对肾交感神经的损伤，而SymplicityHTN-3研究用的是美敦力公司生产的Symplicity单极消融系统，且直径较小为5F，消融导管头端消融电极的面积较小，且消融能量仅为8w，可能不能充分有效的损伤肾交感神经；例如年EuroPCＲ上公布的最新多电极消融导管就取得了较好的效果，美敦力公司也在年使用多级消融导管重启了RDN的研究；（2）手术经验因素：作为一项靠术者精细操作才有可能贴靠血管壁充分消融血管外神经的手术，其成功率一定与术者经验有相关性，而SymplicityHTN-3研究中个术者来自88个中心，大多术者缺乏经验，未过学习曲线，尽管该技术操作相对简单，但术者的学习曲线和经验必然会影响手术的效果；相信随着器械的改进和术者操作经验的增加会进一步改善手术的效果。（3）手术方法学因素：由于目前并没有可靠的评价电极贴壁和神经消融程度的方法，因此手术的终点无法判断，目前已有多篇文献报道难治性高血压患者首次消融无效给予再次消融仍能产生有效降压，提示不同患者由于肾神经分布的不同可能需要不同的消融策略，因此SymplicityHTN-3研究单一的消融策略可能使部分患者神经损伤的程度不够而影响手术疗效。（4）手术原理因素：难治性高血压病理生理机制复杂，部分患者肾交感神经的过度激活可能并不是其血压升高的主要机制，因此以降低交感神经活性、降低外周阻力等机制产生降压疗效的血压下降的ＲDN术未必适合所有难治性高血压患者，因此尚需进一步研究RDN手术适应症。另外高血压患者种族不同，其病理生理机制也并不相同，例如非裔美国人对血管紧张素转换酶抑制剂和受体阻滞剂治疗效果不佳，而利尿剂和血管扩张剂效果较好，提示其RAAS系统活动水平偏低。SymplicityHTN-3研究中患者有四分之一来自黑种人，而SymplicityHTN-1和SymplicityHTN-2研究主要人群来自澳洲和欧洲的高加索人，因此人种因素可能也影响RDN手术的疗效。(5)象其他众多临床研究一样，SymplicityHTN-3也存在样本量不足或随访时间太短难以达到统计学差异的问题。
鉴于上述多种影响因素，对于SymplicityHTN-3的结果我们应该客观分析，尤其不能因为仅仅Medtronic公司的Symplicity导管研究就全盘否定RDN的有效性。
四、从RDN的降压作用之外的心血管效应思考。
RDN除了降低血压之外，目前也观测到大量的降压作用之外的心血管有益效应。Brandt等纳入了64例患者研究了ＲDN对难治性高血压患者收缩及舒张心功能的影响，分为ＲDN组和对照组，随访1月显示ＲDN组平均室间隔厚度从基线14.1±1.9mm减少为3.4±2.1mm，左心室质量指数从基线53.9±15.6g/m2减少为47.0±14.2g/m2，二尖瓣E/E′比值从基线9.9±4.0减少为7.9±2.2(均P＞0.05)；随访6个月平均室间隔厚度减少为12.5±1.4mm，左心室质量指数减少为44.7±4.9g/m2，二尖瓣E/E′比值减少为7.4±2.7，左心室射血分数则从基线63.1±8.1％上升为70.1±11.5％，等容舒张期时限由.1±21.7ms缩短为85.6±24.4ms(均P＜0.05)；对照组无变化；同时ＲDN组亦可观察到明显的降压作用，采用四分位分析上述指标变化独立于降压作用之外，因此该研究研究不但提示ＲDN能改善舒张功能、减轻心室质量，而且该作用独立于降压作用之外。该研究强调了交感神经递质在高血压病患者心脏结构和功能变化中的作用。Brandt等的研究独到之处在于观察到了RDN能产生降压作用之外的对心脏结构和功能的影响，而既往认为RDN对左室肥厚和舒张功能的改善与降压作用相关，进一步证实了交感神经系统活性增高对于心脏功能和结构的损伤和负面影响。
RDN亦可能通过降低交感神经活性影响心电生理特性。有研究观察了27例心房颤动拟行环肺静脉电隔离术患者，随机分为环肺静脉电隔离+RDN组和单纯环肺静脉电隔离组，随访12个月发现环肺静脉电隔离+RDN组房颤复发率明显低于单纯环肺静脉电隔离组（31％对71％，P＜0.05），证实环肺静脉电隔离联合RDN术不但有明显降压和消除房颤的触发因素作用，而且可能通过影响心电生理等多个环节减少房颤患者手术的复发率。
Felix等观察了RDN对肾动脉阻力指数(RRI)、肾小球滤过率、微量白蛋白尿等的影响以评价肾脏血流动力学及肾功能的变化，研究对象为例难治性高血压患者，88例行RDN术，12例药物治疗为对照组，研究结果显示，手术组超声测量的RRI基线值为0.±O.01，术后3月RRI为0.±0.01，术后6月RRI为0.±0．01,术后3、6月较基线明显下降（P＜0.05)，对照组无明显改变（见表2），且手术组RRI下降幅度与基线收缩压及收缩压的下降幅度无关（见图8），提示RDN对于肾脏血流动力学有正面影响。另外该研究还显示RDN术后3月及6月手术组和药物组两组间的尿蛋白／肌酐比值及肾小球滤过率与基线比较均无改变，且手术组术后6月患者微量蛋白尿减少10％和大量蛋白尿比例减少23％（P＜0.05)，提示RDN在有效降压的基础上还能够在一定程度上改善难治性高血压患者的肾功能。
最近国外部分研究报道RDN术在CKD甚至终末期患者是安全可行的。Hering等纳入15例难治性高血压合并慢性肾功能不全（CKD3-4期）的患者，改用CO2行血管造影术并行RDN术，术后1、3、6、12月SBP/DBP分别下降34/14、25/11、32/15、33/19mmHg，术后随访3月和6月，结果显示血清肌酐清除率无明显变化，证实了慢性肾功能不全患者行RDN术的安全性及有效性。Schlaich等[54]观察12例终末期肾病伴难治性高血压的患者行RDN术，术后3、6、12月SBP从术前±16.0mmHg分别降至±1、±14、±17mmHg，与术前比较差异有统计学意义（P＜0.05)，术后未见并发症发生，证实终末期肾病患者行RDN术同样安全、有效。上述的小样本临床研究提示RDN术对于慢性肾病患者可能是一种可选择的非药物治疗方式，当然仍需要进一步研究证实。
正是由于RDN在降压之外的多种心血管有益作用提示我们对于RDN的作用机制的理解可能不够深入，尤其对于交感神经和心血管损伤的关系我们应重新研究和探讨。
五、手术适应症的再思考。
基于RDN对心血管系统有诸多包括降压、逆转左室肥厚、抗心律失常、逆转肾功能损害等良性影响，我们有理由相信目前RDN仅局限于难治性高血压治疗上的探讨，有可能低估RDN的真正作用，尤其难治性高血压本身无论从流行病学，还是定义、机制、治疗方案仍存在大量争议。目前新的RDN手术器械研究已经将RDN适应症放在了重度高血压和靶器官损害上，将有可能会得出完全不同于SymplicityHTN-3的结论。
总之，ＲDN作为一项有理论基础和大量临床研究证实的难治性高血压的非药物治疗方法，尽管SymplicityHTN-3研究结果不尽人意，但我们不能因为一项试验的阴性结果就完全否定该项新技术，我们应该开展更多设计更科学、方案更严谨、分析更客观的基础和临床研究进一步证实RDN的真面目。但ＲDN目前仍然还存在许多问题:①多项研究显示RDN手术有10-20％的患者“无反应性（降压幅度小于10mmHg）”，可能原因包括患者高血压发病机制并非交感神经活性增加及RDN手术去除交感神经支配不充分等,其具体机制尚需进一步探讨；②肾交感神经消融后的神经再生问题：RDN术后是否有肾交感神经的再生及其对手术疗效的影响尚未可知，因此RDN的长期降压作用仍需进一步观察；③缺乏手术适应证筛选参数、手术有效预测指标及术中测定患者交感神经活性方法；④目前手术器械尚不完美，手术方法学仍需进一步完善，尤其针对解剖变异的肾动脉RDN手术方法学尚需进一步研究。总之，目前RDN仍处于探索阶段，安全性、有效性仍需大量病例研究。但RDN为心血管疾病治疗领域开拓了新思路，已成为研究人心血管疾病尤其高血压发病机制的一个重要切入点，亦或许是心血管治疗领域又一个里程碑式的发明。
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