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医疗器械产品注册技术审评报告产品中文名称：药物洗脱PTA球囊扩张导管产品管理类别：第三类申请人名称：浙江归创医疗器械有限公司国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心基本信息一、申请人名称浙江归创医疗器械有限公司二、申请人住所浙江省杭州市余杭区余杭街道科技大道18号1幢1、2层三、生产地址浙江省杭州市余杭区余杭街道科技大道18号1幢1、2层产品审评摘要一、产品概述（一）产品结构及组成该产品为OTW型球囊扩张导管，由末端、球囊显影点、球囊及药物涂层、导管和导管座组成。药物涂层为纯紫杉醇，紫杉醇涂层均匀分布于球囊的有效长度表面，药物剂量为3μg/mm2±1μg/mm2。产品经环氧乙烷灭菌，一次性使用。货架有效期3年。（二）产品适用范围该产品适用于对患有股动脉和腘动脉（膝下动脉除外）狭窄或闭塞病变的患者进行经皮腔内血管成形术。（三）型号/规格产品的型号规格见表1。
（四）工作原理将产品输送至血管病变位置，通过球囊充压扩张，机械性扩张血管的狭窄部位。同时，药物涂层贴合血管壁，实现药物到血管壁的快速释放。紫杉醇抑制平滑肌细胞增殖，起到抑制内膜增生的作用，预期提高靶血管远期通畅率。二、临床前研究摘要（一）产品性能研究1.产品技术要求研究技术要求研究项目如表2所示：
表2技术要求研究摘要2.产品性能评价产品性能评价包括药物剂量选择、药物涂层释放性能、药物涂层均匀性、球囊打褶外径和再折叠形态、球囊扩张时间等性能验证，并对药物喷涂、球囊折叠及包装封口等工艺进行了验证，提供了喷涂溶液稳定性和药物涂层运输损失研究报告，结果表明产品符合设计输入要求。（二）生物相容性依据GB/T系列标准，进行了细胞*性、迟发型超敏反应、皮内反应、急性全身*性、溶血、血栓形成、凝血、热原、亚慢*性、遗传*性、致癌性等项目的生物相容性评价。同时，申请人提交了产品药物代谢动力学资料、产品各组成材料的*理学评价资料。产品生物相容性风险可接受。（三）灭菌该产品采用环氧乙烷灭菌，无菌状态提供。提供了灭菌过程确认报告，证明无菌保证水平为10^-6，并对环氧乙烷和2-氯乙醇残留量进行了验证。（四）产品有效期和包装该产品有效期为三年。申请人提供了货架有效期验证报告。验证实验为加速老化和实时老化，包括产品稳定性、包装完整性验证。（五）动物研究申请人通过研究药物洗脱PTA球囊扩张导管使用于健康普通白猪两侧股深动脉和股浅动脉血管成形术后药物代谢的情况，初步验证产品的药物释放特点，并观察其成形术后对血管的影响。于10分钟、1天、7天、28天和90天分组观察，评价器械可操作性、定量动脉血管造影分析、体内药代动力学研究及病理学评价。动物实验结果表明，产品基本达到预期的设计要求。三、临床评价摘要该临床试验设计为前瞻性、多中心、随机对照试验，纳入例受试者验证该产品的安全性及有效性。临床试验主要评价指标为6个月靶血管病变节段晚期管腔丢失。次要评价指标为术后12个月靶血管通畅率、术后6个月靶血管再狭窄率、靶病变血运重建率（TLR）、靶血管血运重建率（TVR）、器械成功率、技术成功率、手术成功率、支架补救治疗率、卢瑟福评级、踝/肱指数(ABI)。安全性指标为主要不良事件发生率、器械故障发生率。共在15家临床机构开展临床试验，全分析集（FAS）共例，其中试验组93例，对照组99例；符合方案集（PPS）共例，其中试验组68例，对照组70例；SS共例，其中试验组93例，对照组99例。结果显示，FAS分析集中，试验组术后6个月靶血管病变节段晚期管腔丢失为0.50±0.82mm，对照组术后6个月靶血管病变节段晚期管腔丢失为1.69±0.87mm，两组间的差异具有统计学意义，优效性假设成立。次要评价指标结果如表3所示：试验组的12个月靶血管通畅率为53.97%，对照组的为31.34%。试验组的6个月靶血管再狭窄率为21.13%，对照组的6个月靶血管再狭窄率为73.61%。试验组的靶病变血运重建率（TLR）为6.45%，对照组TLR为20.20%；试验组的靶血管血运重建率（TVR）为8.60%，对照组TVR为22.22%。试验组与对照组器械成功率均为%；试验组技术成功率为95.7%，对照组的为83.84%；试验组手术成功率为93.75%，对照组的为80.28%；试验组支架补救治疗率为6.45%，对照组的支架补救治疗率为17.17%。上述指标在两组间差异结果均有统计学意义。“术后6个月卢瑟福评级”及“术后6个月卢瑟福评级相较于基线卢瑟福评级的变化情况”在两组间差异均有统计学意义。出院前ABI在两组间差异无统计学意义，术后6个月ABI差异有统计学意义。表3次要评价指标统计分析结果
安全性指标结果如表4所示，关于主要不良事件，本次试验两组均未出现与试验相关的死亡事件。靶病变踝部以上肢体截肢共出现3例，其中试验组0例，对照组3例，发生率为3.03%，两组间差异无统计学意义。病变肢体再次行介入术共有31例，其中试验组8例，发生率8.60%；对照组23例，发生率23.23%，两组间差异有统计学意义。表4安全性指标统计分析结果现有治疗技术普通PTA球囊用于简单病变的处理，效果持续时间较短。PTA药物球囊预期提高靶血管远期通畅率。申报产品试验显示6个月管腔晚期丢失低于普通球囊，该产品临床使用及其手术过程会导致不良事件的发生，不良事件发生率与已上市产品相似，现有临床资料显示风险并不高于目前同类产品的已知风险。经临床综合评价，在目前认知水平上，认为该产品上市带来的临床受益大于风险。四、风险分析及说明书提示（一）风险分析参照《YY/T-医疗器械风险管理对医疗器械的应用》，对该产品进行风险分析。对目前已知及可预测风险采取了风险控制措施，经综合评价，在目前认知水平上，认为该产品上市带来的获益/受益大于风险。（二）警示及注意事项为保证用械安全，需在说明书中提示以下信息：1.警告：1)使用前请勿打开无菌屏障包装；2)如果包装或产品明显受损，请勿使用；3)请勿使用超过「有效期限」的产品；4)球囊导管仅供单个患者使用。请勿重复使用、重复处理或重复灭菌。重复使用、重复处理或重复灭菌带来的风险包括：a.损坏产品的完整性和／或产品失效，有可能导致患者受伤、生病或死亡；b.产生产品污染和／或导致患者感染或交叉感染的风险，包括但不限于将具有感染性的疾病从一个患者传染到另一个患者。产品的污染可能导致患者受伤、生病或死亡。5)本产品包含紫杉醇，是一种已知的基因*素。请勿用于哺乳期的妇女、孕妇或计划生育的女性/男性；6)导管接触到血管系统时，必须在高品质X光监测下操作。除非球囊已完全排空，否则请勿推进或收回导管。如果操作时受阻，先判断受阻原因再继续。对导管过度施力可能导致末端破损或球囊断裂；7)请勿超过建议此产品使用的额定爆破压力。如果超过额定爆破压力等级，球囊可能爆破。为避免压力过大，建议使用压力监测装置；8)仅使用建议的球囊充盈介质（50%显影剂／50%无菌生理盐水）；9)请勿使用空气或任何气体介质将球囊充盈。2.注意事项：?球囊导管只有接受过适当培训的医生才可以使用；?使用前请先仔细检查产品，确认产品并未在运输时受损，而且产品的尺寸、形状和条件适合预定使用的手术；?请勿将球囊导管浸入生理盐水中。请避免球囊表面在插入血管前接触到液体，因为这可能影响药物涂层的完整性。使用前，尽可能戴干燥的无菌手套使用球囊导管；?准备球囊导管时，球囊保护套管应置于原位，直到即将使用导丝时才可移除。冲洗导丝腔时应小心，避免水接触球囊；?如果将球囊保护套管从球囊表面移除时发生困难，应更换并使用新的产品；?产品标签上印有可接受的导管鞘直径尺寸下限。请勿将球囊导管穿过直径尺寸小于标签所示的导管；?延伸操作球囊导管可能造成涂层完整性受损。切勿在体外或到达目标病灶前充盈球囊导管，否则可能损坏药物涂层；?为获得最佳效果，建议使用尺寸约小于参考血管直径0.5mm的无药物涂层PTA球囊导管进行预扩张；?始终在负压下推进和回撤球囊导管；?采用球囊导管的治疗必须覆盖整个病灶或预扩张的无药物涂层PTA球囊导管治疗的区域，选取以上两者中较长的区域，并需要在近端和远端超出边界至少5mm。必须使用不透射线标尺以确保正确放置球囊导管；?当在体内时，球囊导管应当始终在X光监测下操作；?如果导丝轴已经弯曲或扭结，请勿继续使用球囊导管；?为了确保向病灶正确传递药物，应当将球囊导管以有效方式推进至目标部位并立即充盈。如果插入后3分钟内没有充盈，球囊导管可能不再有效，应当更换新产品；?如果在尝试穿过病变部位时，球囊导管出现定位困难，应移除并更换新的产品，在使用新的产品前，应尝试用无涂层的球囊进行第二次预扩张；?一旦球囊导管开始充盈，球囊不应发生移动或重新定位。为了向目标病变部位更好地传递药物，请保持球囊充盈状态至少30秒，推荐扩张2分钟；?定位时应尽量减少造影剂的注射剂量以确保向病变部位更好地传递药物；?本产品扩张的目的在于向靶血管输送药物，因此扩张次数为一次；?只要有可能，应将球囊导管作为最后的血管治疗方法。但是，允许事后扩张；?如果需要一个以上的产品来完成病变部位的治疗，各顺序使用的球囊应选用适当尺寸并透过血管造影术进行定位，使连续放置球囊上的标记圈可以按照需要进行重叠以覆盖病变部位和预扩张段的边缘；?建议不要在同一个手术中或在90天内将球囊导管与涂药支架联合用于治疗同一个病变部位。尚未对不同药物装置产品联合使用的安全性进行评估；?尚未对球囊导管与其他介入技术（例如旋切术、镭射）联合使用进行研究。（三）禁忌症：球囊导管禁用于以下情形：1)病灶部位高度钙化，不适用PTA球囊血管成形术的患者；2)靶病灶邻近部位有大量急性或亚急性血栓的患者；3)对紫杉醇或结构类似化合物、阿司匹林、氯吡格雷、血管造影剂过敏的患者；4)患有未纠正的出血性疾病的患者；5)哺乳期的妇女、孕妇或计划生育的女性/男性；6)不能接受建议的抗血小板和／或抗凝血治疗的患者。综合评价意见该申报产品属于创新医疗器械特别审批项目，编号。申请人的注册申报资料符合现行要求，依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第号）、《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品管理总局令年第4号）等相关医疗器械法规与配套规章，经系统评价后，建议准予注册。同时注册人应在产品上市后开展规范的临床随访研究，根据制定的合理方案，完成相应随访工作，随访时间至少为两年。年10月21日
体外诊断试剂产品注册技术审评报告产品中文名称：KRAS基因突变及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隐血联合检测试剂盒（PCR荧光探针法-胶体金法）产品管理类别：第三类申请人名称：杭州诺辉健康科技有限公司国家药品监督管理局
医疗器械技术审评中心
基本信息
一、申请人名称杭州诺辉健康科技有限公司二、申请人住所浙江省杭州市滨江区长河街道江二路号2幢13层室三、生产地址杭州市滨江区长河街道长河路号2幢2层室杭州市滨江区长河街道江二路号2幢1层、、、、、、室杭州市滨江区长河街道江二路号1幢1层室（仓库地址）产品审评摘要
一、产品概述
（一）产品主要组成成分
表1试剂盒组成、规格
各组分的主要成分详见说明书。该产品配套使用的样本采集装置和核酸提取试剂为杭州诺辉健康科技有限公司生产的粪便检验预处理装置（浙杭械备0367号）和核酸提取或纯化试剂（浙杭械备80059号）。（二）产品预期用途本试剂盒用于体外定性检测人粪便样本中的KRAS基因突变（包括但不区分G12D、G12A、G12V、G12S、G12R、G12C、G13D）、BMP3和NDRG4基因甲基化及血红蛋白，各个指标的检测值通过“KRAS基因突变及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隐血联合检测分析软件”计算综合评分，用于对肠镜依从性差的结直肠癌高风险人群的筛查。综合评分大于或等于阳性判断值的样本为阳性，表示受检者体内可能有结直肠癌和/或进展期腺瘤，需要进一步接受肠镜检查；反之，如果综合评分低于阳性判断值，表示受检者体内有结直肠癌和/或进展期腺瘤的可能性低，但并不能完全排除疾病风险。鉴于受试者为高风险人群，因此在必要时仍应建议进行肠镜检查。该产品适用人群为年龄40-74岁的结直肠癌高风险人群（高风险人群判定参照中国结直肠肿瘤早诊筛查相关专家共识）。本产品不能替代肠镜，不能用于普通人群的肿瘤筛查，临床诊断过程中不应以本产品检测结果作为临床诊断的唯一依据。（三）产品包装规格48测试/盒（四）产品检验原理本试剂盒基于荧光PCR技术和胶体金技术，对粪便样本中可能含有的脱落肠道癌变细胞中的变异核酸物质及粪便中可能潜隐的血红蛋白进行检测。本试剂盒基因检测部分针对粪便DNA中的KRAS基因点突变及BMP3和NDRG4基因中CpG岛胞嘧啶甲基化。其中KRAS检测采用TaqMan探针及ARMSPCR达到对KRAS基因第二外显子12和13编码子上7种点突变的特异性检测。而甲基化检测首先将提纯的核酸经过亚硫酸盐处理，使没有甲基化的胞嘧啶（C）转化为尿嘧啶（U），而已甲基化的胞嘧啶则不会发生转化，然后使用特异性识别甲基化序列的引物和探针进行荧光PCR检测。试剂盒的血红蛋白检测部分采用双抗体夹心胶体金法，由胶体金标记抗人血红蛋白抗体和检测试纸条检测线上（T）的抗人血红蛋白抗体对粪便样本中可能含有的人血红蛋白进行检测。以上各项检测结果通过软件分析计算综合评分，对样本是否呈现指示肠癌及进展期腺瘤阳性的变化进行定性判断。二、临床前研究摘要（一）主要原材料1、主要原材料的选择该产品的主要原材料包括：引物、探针、TaqDNA聚合酶、dNTPMix，细胞DNA、DNA纯化柱、鼠抗人血红蛋白单克隆抗体、羊抗鼠IgG多克隆抗体和硝酸纤维素膜，这些原材料均是通过外购的方式获得。引物和探针均由申请人自行设计，由合成公司经过合成、修饰和纯化后获得；TaqDNA聚合酶由原材料供应商克隆表达后获得；dNTPMix由供应商化学合成获得。申请人对主要原材料进行了供应商的选择，通过功能性实验筛选出合格供应商，制定了各主要原材料的技术要求和质量标准并经检验合格。2、企业参考品和质控品设置情况本产品企业参考品包括阳性参考品、阴性参考品、精密度参考品、检测限参考品及特异性参考品。质控品分为阳性质控品和阴性质控品。企业参考品的主要原料有细胞DNA、粪便样本DNA、质粒、血红蛋白等组成。KRAS阳性参考品包括KRAS基因突变弱阳性参考品、KRAS基因突变中阳性参考品和KRAS基因突变强阳性参考品，以上参考品为一定DNA浓度下含不同比例的各KRAS基因突变样本。BMP3/NDRG4基因阳性参考品包括甲基化弱阳性参考品、基因甲基化中阳性参考品和基因甲基化强阳性参考品，以上参考品为一定DNA浓度下含不同比例甲基化BMP3/NDRG4基因的样本。便隐血检测阳性参考品包括便隐血弱阳性参考品。阴性参考品包括KRAS基因突变阴性参考品、BMP3/NDRG4基因甲基化阴性参考品及便隐血阴性参考品。精密度参考品包括KRAS基因突变精密度参考品、BMP3/NDRG4基因甲基化精密度参考品和便隐血精密度参考品。检测限参考品包括9种，分别为7种KRAS基因突变的检测限参考品、BMP3/NDRG4基因甲基化检测限参考品和便隐血检测限参考品。特异性参考品有18种，包括7种KRAS基因突变特异性参考品，5种BMP3/NDRG4基因甲基化特异性参考品和6种便隐血特异性参考品。阴性质控品和阳性质控品分别为一定浓度的阴性DNA样本和阳性DNA样本，用于检测过程中试剂和仪器的质量控制。此外，每一个反应中均检测内参基因ACTB或B2M，用于结果的判读及监测样本的质量。（二）生产工艺及反应体系研究申请人对试剂盒反应体系的研究中包含了试剂Ⅰ、试剂Ⅱ、试剂Ⅲ和试剂Ⅳ。其中试剂Ⅰ和试剂Ⅱ的反应体系研究包括TMBuffer,-Mg2+浓度的确定、MgCl2浓度的确定、dNTPMix浓度的确定、TaqDNA聚合酶浓度的确定、引物探针浓度的确定、ROX浓度的确定、反应液体积以及阴/阳性质控品浓度等；对PCR过程中的退火温度进行研究。试剂Ⅲ的反应体系研究包括了变性液浓度的确定、转化液浓度的确定、柱结合液浓度的确定、脱硫液组分和浓度的确定，同时对转化温度、脱硫时间和洗脱条件进行了充分的研究。试剂Ⅳ的反应体系研究包括了胶体金粒径的确定、鼠抗人血红蛋白单克隆抗体-胶体金的制备条件的确定、鼠IgG-胶体金的制备条件的确定、羊抗鼠多克隆抗体包被浓度及干燥参数的确定、羊抗鼠多克隆抗体包被量的确定、鼠抗人血红蛋白单克隆抗体浓度及干燥参数的确定、鼠抗人血红蛋白单克隆抗体包被量的确定、点金标结合物包被参数的确定、点金标结合物包被量的确定。并且对试剂用量、反应时间、结果保存时间及反应环境温度进行了充分的研究。完成样本的用量及样本保存时间的研究。通过功能性实验，最终确定了最佳的反应体系。申请人根据试剂盒中试剂及组件的主要生产工艺的研究结果，确定了最佳的生产工艺。（三）分析性能评估本产品分析性能评估内容包括试剂盒外观、准确度、精密度、分析灵敏度、分析特异性和钩状效应的研究，同时对粪便样本稳定性、粪便DNA样本稳定性、粪便DNA转化后样本稳定性以及不同粪便类型稳定性也进行了研究。在试剂盒外观的研究中，选择连续生产的三批次试剂盒，针对试剂盒外观整齐、组分齐全、液体组分无渗漏等情况进行目视观察，结果显示试剂盒外观符合质量的要求。准确度研究使用模拟的检测限附近的弱阳性样本和阴性样本，以及真实阳性临床样本进行检测，结果显示模拟样本检测结果与预期结果阳性符合率为%、阴性符合率为%；临床样本检测结果与一代测序结果/已上市的便隐血(FOB)检测试剂结果一致。精密度研究使用模拟的检测限附近的弱阳性样本和真实临床阴性样本，分别对三批次试剂盒在适配的仪器上由两位实验人员在12天进行连续的检测。结果显示试剂盒基因检测部分对模拟弱阳性样本的日内、日间、人员间、批间的CV值≤5%；对临床样本的日内、日间、人员间的CV值≤10%；试剂盒便隐血检测结果在以上因素变化的上下限之差不超出比色卡一个档次。分析灵敏度研究通过配制不同浓度的模拟弱阳性样本，每浓度档次使用三批试剂盒检测20次，检测结果显示，10ng人基因组DNA的背景下1%突变时7种KRAS基因突变检测试剂阳性检出率≥95%，10ng人基因组DNA的背景下1%BMP3/NDRG4基因甲基化时阳性检出率≥95%，血红蛋白浓度为ng/mL时便隐血检测试剂阳性检出率%。随后另采用三批试剂盒对以上的分析检测限进行验证，结果表明试剂盒最低可在10ng人基因组DNA的背景下检测出不低于1%的KRAS基因突变，和不低于1%的BMP3/NDRG4基因甲基化；而试剂盒可检测到样本中不低于ng/mL的人血红蛋白。分析特异性研究包含特异性研究和干扰物研究：特异性研究采用含非目标的其他KRAS突变的模拟样本，含非目标的其他甲基化基因的模拟样本以及细菌DNA，动物血红蛋白使用三批次试剂盒在适配的仪器上对基因和血红蛋白分别进行检测。检测结果为KRAS基因扩增阴性、BMP3和NDRG4基因扩增阴性、便隐血检测结果为阴性，说明该产品能够实现对KRAS基因突变、BMP3/NDRG4基因甲基化、便隐血的特异性检测。同时本研究收集肺癌、膀胱癌和类风湿性关节炎患者的粪便样本，使用本试剂盒进行检测，结果显示肺癌、膀胱癌、类风湿性关节炎患者的粪便样本不会影响本试剂盒的检测结果。在干扰试验中，针对试剂Ⅰ/试剂Ⅱ/试剂Ⅲ选择以下潜在干扰药物进行研究：胃药斯达舒、甘露醇、布洛芬胶囊、*连素、痔疮膏、奥美拉唑、盐酸左氧氟沙星、青霉素、四环素、头孢克肟、动物DNA、通便灵胶囊、盐酸雷尼替丁、感冒灵胶囊、植物油、西咪替丁、白蛋白、甘油三酯、铁蛋白、胆红素和植物组织DNA。针对试剂Ⅳ选择猪血红蛋白、牛血红蛋白、鸡血红蛋白、羊血红蛋白、兔血红蛋白、辣根过氧化物酶、肌红蛋白、维生素、小柴胡、叶酸、白蛋白、甘油三酯、铁蛋白、胆红素进行研究。实验结果显示动物：胃药斯达舒（4.2mg/g）、甘露醇（10mg/g）、布洛芬胶囊（6mg/g）、*连素（6mg/g）、痔疮膏（30mg/g）、奥美拉唑（0.1mg/g）、盐酸左氧氟沙星（3mg/g）、青霉素（4.72mg/g）、四环素（10mg/g）、头孢克肟（2mg/g）、动物DNA（ng/g）、通便灵胶囊（12.5mg/g）、盐酸雷尼替丁（3mg/g）、感冒灵胶囊（30mg/g）、植物油（mg/g）、西咪替丁（4mg/g）、白蛋白（15mg/g）、胆红素（0.3mg/g）、甘油三酯（12mg/g）、铁蛋白（50μg/g）和植物组织DNA（ng/g）对试剂Ⅰ/试剂Ⅱ检测结果无影响。猪血红蛋白（0.5mg/mL）、牛血红蛋白（0.5mg/mL）、鸡血红蛋白（0.5mg/mL）、羊血红蛋白（0.5mg/mL）、兔血红蛋白（0.5mg/mL）、辣根过氧化物酶（2mg/mL）、肌红蛋白（1μg/mL）、维生素C（20mg/dL）、维生素B1（20mg/dL）、小柴胡（mg/mL）、叶酸亚铁片（mg/mL）、中白蛋白（15mg/g）、胆红素（0.3mg/g）、甘油三酯（12mg/g）、铁蛋白（50μg/g）对试剂Ⅳ的检测结果无影响。且与最低检测限水平人血红蛋白同时存在时，不会导致假阴性检测结果的发生。便隐血检测试剂钩状效应研究采用不同浓度梯度的人血红蛋白进行检测，结果显示：当人血红蛋白浓度大于2mg/mL时，试剂检测结果出现显色深度随浓度升高反而变浅的情况，即2mg/mL是出现钩状效应的最低浓度；在血红蛋白浓度大于25mg/mL时出现假阴性结果，因此本试剂出现钩状效应的浓度范围为2mg/mL—25mg/mL。因本试剂为定性检测试剂，在此范围之内虽存在钩状效应，但检测结果仍为阳性，对正确判断不产生影响。申请人对粪便样本、粪便DNA样本及粪便DNA转化后样本的稳定性进行研究，研究结果表明粪便样本常温可保存7天、-60℃可保存1个月（仅针对试剂ⅠⅡⅢ）；粪便DNA样本-25～-15℃可保存6个月；粪便DNA转化后样本-25～-15℃可保存2.5个月且反复冻融不超过3次。不同粪便类型稳定性：根据布里斯托大便分型规则，使用一批次试剂对不同粪便类型的适用性进行验证。实验结果表明，不同形状的粪便样本对本产品的检测性能无影响；但未成形的样本例如水样便由于无法正常取样影响试剂的性能。（四）阳性判断值该产品阳性判断值的研究采用临床来源粪便样本。例样本中结直肠癌例、进展期腺瘤64例、非进展期腺瘤24例、肠息肉样本20例、正常人例。对这些样本的检测结果显示ACTB基因的Ct值25且B2M基因的Ct值42时，样本检测结果有效。在确定样本质量合格的情况下，根据临床对于检测灵敏度和特异性的需求分析，判定检测综合评分≥时判断为阳性；综合评分＜时判断为阴性。因此，该产品的阳性判断值为：当综合评分＜时，该样本的检测结果为阴性，当综合评分≥时，该样本的检测结果为阳性，当单项检测内参不符要求，造成综合评分Invalid时，该样本检测结果不合格。（五）稳定性研究申请人对该产品的稳定性研究包括货架效期稳定性、开封稳定性、反复冻融稳定性、运输稳定性。货架效期稳定性：选择三批次试剂盒，定期对规定储存条件下保存的试剂盒进行检测，验证其货架效期稳定性；并记录实验结果和日期，形成报告。其三批次的货架效期稳定性项目的检测频次分别为如下所述：07001：自生产之日起每三个月检测一次直至第15个月，研究试剂盒的货架效期稳定性。07002：自生产之日起每三个月检测一次直至第15个月，研究试剂盒的货架效期稳定性。07003：自生产之日起每三个月检测一次直至第15个月，研究试剂盒的货架效期稳定性。对各项参考品检测的实验结果表明：该产品在生产后15个月的产品性能满足质量要求，试剂性能稳定。产品有效期可达12个月。开封稳定性：取一定量的效期内一批次试剂盒，开封使用状态下放置0、2、4、6、8周后检测试剂盒的稳定性。对各项参考品检测的实验结果表明：试剂Ⅰ和试剂Ⅱ开封8周后性能仍符合要求，因此建议试剂Ⅰ和试剂Ⅱ开封使用条件下存放时间可以达到6周；试剂Ⅲ开封2周后性能符合要求，但开封4周后最低检测限参和阳性符合率考品性能不符合要求，因此建议试剂Ⅲ开封使用条件下存放时间可以达到2周；试剂Ⅳ开封4周后性能符合要求，但开封6周后便隐血检测限参考品性能不符合要求，因此建议试剂Ⅳ开封使用条件下存放时间可以达到4周。反复冻融稳定性：使用一批次试剂盒在规定的储存条件下，取出试剂Ⅰ和试剂Ⅱ反复冻融6次，检测每次冻融后的试剂盒的稳定性；将试剂Ⅰ和试剂Ⅱ放置在冰箱4℃解冻后放回-25～-15℃保存，反复冻融6次，每次冻融检测1次。对各项参考品检测的实验结果表明，试剂Ⅰ和试剂Ⅱ在反复冻融6次条件下的产品性能均能够满足质量的要求。因此建议试剂Ⅰ和试剂Ⅱ反复冻融不超过5次。运输稳定性：使用一批次试剂盒进行冷链运输；对运输后及运输后放置到有效期末的试剂盒进行检测。对各项参考品检测的实验结果表明，该产品在冷链运输条件下运输后以及运输后放置到效期末检测结果的各项性能指标均能够满足质量的要求。由此证明试剂Ⅰ和试剂Ⅱ在-25～-15℃条件下、试剂Ⅲ和试剂Ⅳ在2～8℃条件下完成运输仍可保证产品12个月的效期，产品质量保持稳定。三、临床评价摘要申请人在浙江大医院、医院、南京医院（医院）、医院、医院、医院、医院、医院共8家临床试验机构完成了临床试验。临床试验主要包括三部分内容：第一部分，采用试验用体外诊断试剂对结直肠癌高风险人群进行筛查，以结肠镜和/或病理检查结果为金标准，评价本产品筛查的灵敏度、特异度和阴性预测值等指标。临床试验前瞻性入组例受试者，均为结直肠癌高风险人群（高风险人群判定参照中国结直肠肿瘤早诊筛查相关专家共识），其中经结肠镜和/或病理检查确诊结直肠癌例，进展期腺瘤例。临床试验结果显示，试验用体外诊断试剂针对结直肠癌患者筛查的灵敏度为91.94%（95%CI：88.02%，95.85%），对进展期腺瘤患者筛查灵敏度63.47%（95%CI：58.59%，68.34%），针对结直肠癌和进展期腺瘤筛查特异度为87.08%（95%CI：86.00%，88.16%）；结直肠癌筛查阴性预测值99.6%（95%CI：99.2%，99.7%）。第二部分，为进一步验证试验用体外诊断试剂针对结直肠癌的临床灵敏度和特异度，临床试验中回顾性纳入不同分期结直肠癌确诊患者例、其他消化道疾病患者和其他癌症患者94例，采用试验用体外诊断试剂进行检测，综合前瞻性和回顾性入组的所有样本，评价本产品检测灵敏度和特异度。结果显示试验用体外诊断试剂针对结直肠癌患者检测灵敏度95.54%（95%CI：93.89%，97.18%），检测特异度87.11%（95%CI：86.04%，88.18%）。第三，针对试验用体外诊断试剂检测KRAS、BMP3/NDRG4甲基化和便隐血的准确性进行验证。KRAS检测准确性验证，试验人群为本次临床试验中四家临床机构入组的结直肠癌患者（所有能够获得合格组织样本的病例），共计例，采用试验用体外诊断试剂与已批准上市的结直肠癌组织样本KRAS基因突变检测试剂盒进行同源样本对比试验，入组样本覆盖试验用体外诊断试剂涉及的全部七种KRAS突变位点。结果显示两种检测方法的阳性符合率为89.54%（95%CI：83.69%，93.46%），阴性符合率为94.68%（95%CI：90.49%，97.09%）。BMP3/NDRG4甲基化检测准确性验证，试验人群为本次临床试验中三家临床机构入组的结直肠癌患者（所有能够获得合格组织样本的病例），共计例，采用试验用体外诊断试剂与结直肠癌组织样本Sanger测序法进行同源样本对比试验，结果显示BMP3/NDRG4甲基化检测的阳性符合率分别为92.06%（95%CI：84.60%，99.53%）和95.88%（95%CI：89.78%，98.87%），阴性符合率分别为98.00%（95%CI：92.96%，99.76%）和96.97%（95%CI：89.48%，99.63%）。便隐血检测准确性验证，试验人群为本次临床试验所有入组人群，共计8例，对比方法为已上市便隐血检测试剂。采用试验用体外诊断试剂与对比试剂进行比较研究，结果显示两种检测方法阳性符合率96.04%（95%CI：94.56%，97.52%），阴性符合率99.30%（95%CI：99.04%，99.57%）。综上，临床试验结果显示，本产品用于结直肠癌高风险人群筛查具有良好的灵敏度和特异度。四、风险受益综合评价（一）受益评估随着人们生活水平不断提高和饮食习惯的改变，我国结直肠癌的发病率逐年升高，大多数患者发现时已属于中晚期。早期结直肠癌可无明显症状。目前按照结直肠癌早诊筛查专家共识，结直肠癌高风险人群均建议进行结肠镜检查，结肠镜下活检病理检查是目前诊断结直肠癌的金标准，但该检查为侵入性检查，患者依从性较差。本产品同时检测便隐血和粪便中结直肠肿瘤细胞异常DNA片段，用于对肠镜依从性差的结直肠癌高风险人群的筛查。其临床应用的主要受益在于：针对肠镜依从性差的结直肠癌高风险人群进行筛查，进一步评估患病风险，检测结果为阳性的患者，罹患结直肠癌或进展期腺瘤的可能性大，从而促进这部分人群顺应肠镜检查，获得及时的诊断和治疗，避免因肠镜依从性差而导致疾病进展。（二）风险评估按照现行的结直肠肿瘤筛查策略和诊疗规范，对于结直肠肿瘤高风险人群，均建议进行结直肠镜检查。根据本产品临床试验结果，本产品主要风险在于高风险人群中3.5‰的受试者可能因为本产品检测假阴性而贻误结直肠癌治疗，严重情况下可危及生命；这一风险在检测为阴性的受试者中发生的概率是4.4‰。为避免该风险，产品说明书中明确标注：本产品检测结果综合评分低于阳性判断值时并不能完全排除疾病风险，鉴于受试者为高风险人群，因此在必要时仍应建议进行肠镜检查。同时基于该产品临床试验结论，明确该产品不能取代肠镜，不能用于普通人群的肿瘤筛查。（三）风险收益评价结论根据申请人提供的申报资料，经综合评价，在目前认知水平上，认为该产品能够较大程度地满足医疗需求，预期为适用人群带来的受益大于风险。综合评价意见本申报项目为境内第三类医疗器械产品注册，属于创新审批项目（编号：800044）。申请人的注册申报资料符合现行要求，依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第号）、《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令年第5号）等相关医疗器械法规与配套规章，经系统评价后，建议准予注册。建议上市后在十家以上临床机构继续收集本产品临床使用数据，同时收集结肠镜和/或病理检查结果，或结直肠癌相关疾病随访结果，进一步评价本产品长期临床性能表现，以及进一步监测不良事件的发生。年11月02日附件：医咖网上课堂医咖网上课堂由九位医疗器械资深专家发起。旨在打造一个高效便捷、快速学习、良性互动的平台，让朋友们在此学习专业知识、结识良师益友。医咖网上课堂开设医疗器械质量法规及职业发展课程多节，内容丰富、深入浅出，上线以来得到了朋友们的热烈欢迎。